善恩康益生菌|格氏乳杆菌JM6在制备预防或治疗子宫内膜炎的产品中的应用

子宫是女性重要的生殖器官，当子宫内膜遭受无法修复的损伤时，子宫腔易出现：1)纤维化、2)宫腔部分或完全粘连，形成宫腔粘连。常见临床表现为月经减少、女性不孕、胎盘位置不良、流产频发、胎盘剥脱不全、胚胎着床困难和胎盘发育异常等，但也有一部分患者为无临床症状的宫内粘连。

近年来随着人工流产、妇科腔镜、介入手术等宫腔操作，激素类药物应用增多，生活节奏加快，生活方式和饮食结构改变，也导致宫腔粘连的发病率逐年上升。宫腔粘连治疗的主要目的是去除疤痕组织、分离粘连、恢复子宫解剖和体积、为其它治疗手段提供有效途径、促进各种辅助治疗药物发挥其最大疗效。虽然宫腔镜粘连分离术的治疗效果较好，是移除宫腔内结缔组织，恢复子宫内膜形态及功能的最有效方法，并且也有较好的治疗效果，但由于操作过程中的机械或能量损伤，手术本身也会导致再粘连的形成。术后联合口服激素类药物治疗具有尚可的近期疗效，但易出现肝肾功能损害。雌激素类药物能增厚内膜、增加月经量，也是现代医学大多使用的治疗方案，但实际应用时效果并不理想，且大剂量激素治疗会导致性激素紊乱、引发乳腺癌及其它妇科激素依赖性肿瘤等副作用的发生。因此，如何有效干预且不易复发的改善子宫的粘连状态，成为为亟待解决的难题。为此，本发明提供了一种格氏乳杆菌JM6作为子宫内膜炎的潜在预防治疗应用，旨在解决雌激素类药物等现有药物存在的副作用问题。

雌性8周龄SPF级SD（Sprague Dawley）大鼠24只，体重160-180g，购于重庆医科大学实验动物中心。每笼2只，于室温25±1℃，相对湿度55±5%，光照时间12h/d，自由采食饮水。适应7天后，随机分为4组。

动物实验分组：

假手术组

模型组

雌激素组

格氏乳杆菌JM6组

如图1所示，大鼠宫腔形态中，各组大鼠子宫呈“Y”型，假手术组两侧子宫腔对称、粗细均匀，子宫壁光滑、有较好弹性与光泽；模型组、雌激素组和格氏乳杆菌JM6组的子宫外形相似，均有不同程度的水肿、僵硬，与周围组织的存在不同程度的粘连现象。其中，模型组的水肿情况最严重，雌激素组子宫的水肿情况得到有效缓解，格氏乳杆菌JM6组单侧仍存在一定程度水肿。

图1

IFN-γ 、TNF-β、IL-1α是炎症和免疫系统参与的标志性因子，释放进入血液的量的增加与疾病严重程度相关。TGF-β1是细胞增殖调节剂，在纤维化过程中会促进细胞外基质合成并抑制其降解，从而促进纤维化的发生。IV型胶原是基底膜网状结构的主要成分，在细胞内合成后直接参与细胞外间质的构成。IV型胶原的含量与纤维化程度成正比，且是最先增生的指标之一，因此可通过血清水平推测纤维化程度。LIF在反复移植失败患者的子宫内膜中表达显著降低，表明LIF降低时为子宫功能受损。如图2所示，模型组大鼠的血清IV型胶原、TGF-β1、IFN-γ、IL-1α、TNF-β的含量显著高于假手术组，而白血病抑制因子（LIF）含量低于假手术组。经过格氏乳杆菌JM6干预后IV型胶原、TGF-β1、IFN-γ 、IL-1α、TNF-β均显著降低，而LIF含量显著升高。

Smads是参与TGF-β信号细胞内传到的蛋白家族，其中Smad2与Smad3是TGF-β信号的关键下游蛋白，TGF-β1/Smads通路是公认的纤维化信号通路。抑制TGF-β1、Smad2、Smad3的过表达，能阻断TGF-β1/Smads纤维化信号通路，从而起到抗纤维化作用也是治疗IUA的新靶点。如图3所示格氏乳杆菌JM6有效下调因细菌感染和机械损伤造成的Smad2、Smad3和 TGF-β1mRNA改变。 

本发明提供了格氏乳杆菌JM6在制备预防或治疗子宫内膜炎的产品中的新应用，通过构建大鼠子宫损伤模型，验证了具体效果：格氏乳杆菌JM6能够在一定程度上缓解子宫水肿，并有效缓解子宫纤维化，从而达到干预宫腔粘连症状的目的。